2019-02-18
Фиксация темной материи - теория и практика
Подробнее

2019-02-17
НАСА купит места Союзах, снимает песчаные реки Марса и звезды, ищет недостающую материю
Подробнее

2019-02-17
Роскосмос: Открытие спутника «Ломоносов», инфраструктура для «Енисея» «Хаябуса-2», Юпитер в объективе «Юноны»
Подробнее

2019-02-16
Нейросеть создаёт фото несуществующих людей
Подробнее

2019-02-15
Психология в замкнутом пространстве в виртуальном полете на Луну
Подробнее

2019-02-12
Материалы наиболее эффективные для преобразования тепла
Подробнее

2019-02-11
Осцилляторную нейронную сеть научили распознавать образы
Подробнее

2019-02-08
международная экспедиция в пещерную систему Мчишта-Акшаша (Абхазия)
Подробнее

2019-01-29
Большие возможности мини-мозгов из стволовых клеток
Подробнее

2019-01-24
В межзвёздной среде обнаружили предшественника аденина
Подробнее

2018-11-02 (№ 166)
Каталог мутаций смертельных для раковых клеток
МОСКВА 2 ноября, ИНДИКАТОР, Институт биологии гена РАН. Российские молекулярные биологи обобщили данные о возможностях использования трех родственных ферментов: ATM, ATR и DNA-PKcs — в качестве мишеней для прицельной антиопухолевой терапии. Результаты исследования помогут предсказать, какие сочетания мутаций смертельны для раковых клеток. Обзор, выполненный при поддержке гранта РНФ, опубликован в Trends in Cancer.

Синтетически летальными взаимодействиями в биологии называются сочетания нарушений в работе отдельных генов или молекулярных процессов, которые по отдельности не смертельны для клетки, но в совокупности приводят к ее гибели. Летальными могут быть как сочетания мутаций, «выключающие» несколько генов, так и совпадение мутаций в одном гене с подавлением активности белка, закодированного другим геном. Это явление легло в основу нового подхода к антираковой терапии. Многие опухоли отличаются от нормальных тканей мутациями в генах ферментов (ускорителей и подавителей химических реакций), участвующих в разных путях восстановления поврежденной ДНК. Такие мутации не смертельны для клеток: если недоступен один путь восстановления ДНК, всегда есть альтернативные. Подавляя активность этих альтернативных систем, можно добиться направленной гибели опухолевых клеток.

В опубликованном обзоре молекулярные биологи из Института биологии гена РАН проанализировали все изученные синтетически летальные взаимодействия трех родственных ферментов: ATM, ATR и DNA-PKcs. Они относятся к одному семейству ферментов киназ, участвующих в клеточном ответе на повреждения ДНК, но действуют по-разному. Активация ATR приводит к остановке клеточного цикла. Это необходимо, чтобы поврежденная ДНК не копировалась, а клетка имела достаточно времени для ее «починки». DNA-PKcs участвует в процессе соединения разорванных концов поврежденной цепи ДНК напрямую, а ATM активирует более точный способ восстановления разрывов ДНК — гомологичную рекомбинацию. В этом случае поврежденная цепь восстанавливается по образцу в схожей (гомологичной) хромосоме.



Сейчас на различных стадиях клинических испытаний находятся 11 препаратов-ингибиторов, которые подавляют активность этих киназ. Все они в перспективе могут стать основой для новых, более персонализированных и точных методов лечения рака. Чтобы ввести такие методы в практику, нужно знать, в сочетании с какими факторами нарушения в работе ATM, ATR и DNA-PKcs могут быть смертельными для клеток.

Исследователи обобщили все известные летальные взаимодействия ATM, ATR и DNA-PKcs между собой и с нарушениями в работе других генов. К примеру, доказано, что к гибели клетки приводит одновременное отключение ATM и DNA-PKcs. В этом случае клетке недоступны оба пути восстановления двухцепочечных разрывов ДНК. Если отключение любой из этих киназ совпадает с дефицитом белка BRCA1, необходимого для других путей восстановления целостности ДНК, клетка также гибнет. То же самое происходит, если на клетку с инактивирующими мутациями в генах ATM или DNA-PKcs воздействуют повреждающие ДНК химические соединения.

Синтетически летальные взаимодействия киназы ATR еще более разнообразны. Подавление ATR смертельно для клеток с неработающей ATM, с нарушенной работой ферментов, участвующих в считывании и синтезе ДНК, а также при увеличении числа ошибок при синтезе ДНК, так называемом репликативном стрессе. Его могут вызывать различные агенты, в том числе вещества, используемые в химиотерапии.

«Проведенный анализ позволит предсказать новые, еще неизвестные синтетически летальные взаимодействия этих трех киназ. Также мы можем спрогнозировать возможные механизмы приобретения опухолевыми клетками устойчивости к терапии с использованием их ингибиторов. Наш анализ поможет определить, для каких опухолей применима терапия, основанная на принципе синтетической летальности, — объясняет один из авторов работы, сотрудник Института биологии гена РАН Омар Кантидзе. — В нашей лаборатории мы изучаем механизмы синтетической летальности этих киназ и целого спектра факторов, участвующих в клеточном ответе на повреждение ДНК. Одно из направлений — синтетически летальное взаимодействие ингибиторов ATR и умеренного теплового стресса. Мы пытаемся понять, какие факторы репарации ДНК перестают работать при тепловом стрессе и почему их инактивация в сочетании с ингибиторами ATR приводит к гибели клеток».

Источник